Tijdens de bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) afgelopen vrijdag presenteerde Bristol Myers Squibb (BMS) een opvallende dataset. Hun nieuwe orale medicijn, mezigdomide, blijkt in staat te zijn om het immuunsysteem dusdanig te reactiveren dat het risico op ziekteprogressie of overlijden met maar liefst 52% afneemt bij patiënten met relaps of refractair multipel myeloom. Deze gedetailleerde resultaten, afkomstig uit de SUCCESSOR-2 fase II/III-studie onder 479 patiënten waarvan de eerste hoofdlijnen in maart al doorsijpelden, suggereren sterk dat we met deze experimentele molecular glue een stevige nieuwe troef in handen hebben. Het middel kan met name van waarde zijn voor de lastige patiëntengroep waarbij de ziekte niet meer reageert op oudere immunomodulerende middelen (IMiD’s) zoals lenalidomide en pomalidomide.
Een nieuwe klasse gerichte eiwitafbraak
BMS zet mezigdomide nadrukkelijk in de markt als de koploper van een compleet nieuwe generatie IMiD’s, de zogeheten cereblon E3 ligase modulators (CELMoD’s). Het onderliggende mechanisme is eigenlijk behoorlijk elegant: deze middelen kapen het natuurlijke eiwitafbraaksysteem van de cel om heel gericht de eiwitten op te ruimen die de kanker aandrijven. Waar traditionele immuuntherapieën soms hun grip verliezen, lijken deze modulatoren de kwaadaardige celstructuren van binnenuit efficiënt af te breken.
Bijna tien maanden extra progressievrije overleving
Kijken we naar de harde klinische data, dan zien we een aanzienlijk verschil. Patiënten in de SUCCESSOR-2-studie die de drievoudige combinatie kregen van mezigdomide, Kyprolis (carfilzomib) en dexamethason behaalden een mediane progressievrije overleving (PFS) van 18 maanden. Dat is het primaire eindpunt van het onderzoek en het steekt behoorlijk scherp af tegen de 8,3 maanden in de controlegroep, die het enkel met Kyprolis en dexamethason moest doen.
Wat deze cijfers extra gewicht geeft, is de patiëntenpopulatie zelf. Dit was bepaald geen makkelijke groep; het leeuwendeel was triple-class-exposed en bovendien refractair voor zowel een anti-CD38-antilichaam als lenalidomide. Toch bleek de klinische winst opvallend consistent over de gehele linie. Zelfs in subgroepen waar de prognose doorgaans somber is – denk aan patiënten met hoog-risico cytogenetica, extramedullaire ziekte of de kwetsbaardere 75-plussers – bleef de effectiviteit overeind. Ook de secundaire eindpunten logen er niet om. Het algehele responspercentage (ORR) tikte de 80,2% aan in de mezigdomide-arm vergeleken met 53,4% bij de controles. Bovendien zagen de onderzoekers bij 26,7% van de patiënten op het experimentele regime een complete respons of beter, wat ruwweg een verdrievoudiging is ten opzichte van de standaardbehandeling. Wat betreft de algehele overleving (OS) tasten we voorlopig in het duister; die data zijn simpelweg nog niet rijp genoeg om er een zinnig oordeel over te vellen.
De keerzijde: neutropenie en infectiedruk
In de oncologie komt een dergelijke sprong voorwaarts zelden zonder prijskaartje, en deze studie vormt daarop geen uitzondering. De veiligheidsdata legden direct de kwetsbaarheden van dit intensievere regime bloot. Graad 3 of 4 treatment-emergent bijwerkingen kwamen voor bij een forse 83,7% van de patiënten aan de mezigdomide, tegenover 56,5% in de controlegroep. Vooral de incidentie van ernstige neutropenie viel op: 61,1% bij de triple-therapie versus slechts 9,1% in de controle-arm. Dit vertaalde zich logischerwijs ook naar de klinische praktijk, met ernstige infecties in respectievelijk 34% en 15,6% van de gevallen. De onderzoekers nuanceerden wel direct dat fatale infecties in beide groepen relatief zeldzaam bleven (2,4% versus 1,1%), wat suggereert dat de toxiciteit met scherpe monitoring waarschijnlijk wel te managen valt. Qua algehele sterfte gedurende de studie rapporteerden de onderzoekers 21,5% in de mezigdomide-groep en 26,7% bij de controles, waarbij progressieve ziekte in de meeste gevallen de uiteindelijke boosdoener was.
Ruimte voor de toekomst
Cristian Massacesi, chief medical officer en hoofd ontwikkeling bij BMS, stelt dat deze data het onomstotelijke bewijs vormen voor de klinische waarde van hun eiwitafbraak-platform, met cereblon als cruciaal therapeutisch doelwit. De farmaceut heeft de ambitie klip-en-klaar uitgesproken om mezigdomide naar voren te schuiven als de potentiële nieuwe standaardzorg voor relaps of refractair multipel myeloom in de volle breedte. Of de uiteindelijke overlevingsdata deze belofte in de nabije toekomst daadwerkelijk kunnen inlossen, laat nog even op zich wachten. Voor nu ligt er in ieder geval een robuust fundament dat het behandelingsarsenaal voor patiënten met weinig resterende opties weer wat ruimer en interessanter maakt.
